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间充质干细胞治疗糖尿病原理

时间:2020-10-15

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间充质干细胞作为一种具有多向分化潜能的成体干细胞,在组织修复、免疫调节等方面展现出巨大的应用潜能,而针对间充质干细胞在糖尿病及其并发症治疗方面的作用,来自临床前以及临床的大量研究也已经积累许多有益进展。

随着我国人口老龄化以及生活方式的改变,糖尿病的患病率呈现逐年上升的现象,其发病原因复杂,目前的很多研究指出慢性炎症以及自身免疫系统缺陷也是糖尿病的重要致病因素。间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)作为一种具有多向分化潜能的成体干细胞,在组织修复、免疫调节等方面展现出巨大的应用潜能,而针对间充质干细胞快3投注官网在糖尿病及其并发症治疗方面的作用,来自临床前以及临床的大量研究也已经积累许多有益进展。本文对当前MSC治疗糖尿病的临床研究进展进行了总结。

1型糖尿病临床研究

根据6项已有结论的临床研究报告进行分析,1型糖尿病疗效评价的主要指标包括血糖水平、C肽水平、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和胰岛素依赖量检测等。以血糖水平为指标,仅有一项试验显示MSC治疗对血糖改善具有显著性,这可能归因于血糖检测具有较大的波动性,难以反映患者真实的病情状况。C肽的分泌水平能够很好地反映胰岛β细胞分泌胰岛素的能力。Carlsson等使用自体骨髓MSC治疗1型糖尿病患者,以2.75×106/kg的剂量经静脉输注后一年能够维持患者的刺激C肽水平不出现显著下降,表明MSC输注避免了胰岛β细胞进一步受到损伤。Cai等使用脐带MSC联合骨髓单核细胞治疗,1×106/kg MSC细胞静脉输注一年后患者的刺激C肽分泌水平上升了105.7%。同时Hu、Thakkar和Dava等几项临床试验也得出了较为一致的结果,干细胞治疗1年左右患者的空腹C肽或刺激C肽的水平即有显著的改善。以糖化血红蛋白(HbA1c)水平作为患者血糖持续改善情况的指标,Cai等的结果显示,脐带MSC细胞输注后3个月患者HbA1c水平即出现显著下降,其它临床试验也显示MSC治疗后HbA1c最终的改善水平在6%~12%左右。

谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)表达反应了自身免疫系统对胰岛β细胞的影响,Hu、Cai及Carlsson等的几项临床试验仅对GADA表达进行了定性分析,结果没有显示间充质干细胞治疗对GADA表达的显著影响,而Thakkar、Dave和Vanikar等的3项临床试验使用MSC来源的胰岛素分泌细胞治疗后显示患者GADA的表达虽然没有完全转阴,但有下降趋势。脱外源胰岛素依赖是1型糖尿病治疗的最终目标。6项临床试验中有5项显示了细胞治疗后外源胰岛素依赖剂量的显著下降。其中,Hu等2013年的研究显示,在2年的试验终点,2.6×107/kg脐带MSC单次静脉输注使3名患者(共15名)完全摆脱了胰岛素依赖,另外还有8名患者对胰岛素的依赖剂量下降了超过50%。Cai等的试验也显示在1年的试验终点患者胰岛素的依赖量下降了29.2%。

 

 

2型糖尿病临床研究

在2型糖尿病治疗中,根据已完成的6项共涉及156例细胞治疗患者的临床试验结果,间充质干细胞C治疗亦体现出良好的疗效。

从血糖水平情况分析,有3项研究结果都提示患者血糖水平的改善。Kong等2014年的研究以1个月为疗程分别注射了3次脐带间充质干细胞(平均每次1.8×106/kg),患者空腹血糖和餐后血糖水平都有显著改善。另外在Liu和Hu等的2项研究中,尽管患者空腹血糖没有显著变化,但餐后血糖在细胞治疗后存在显著改善。从C肽分泌情况看,Skyler和Kong等的两项研究没有观察到C肽分泌变化的显著性。除此之外,Liu和Hu等发现脐带MSC治疗改善了患者空腹血清C肽的水平,患者的空腹C肽分别在6个月和15个月达到峰值,后期虽有所降低但仍显著高于对照。Jiang和Bhansali等的两项试验检测了患者的刺激C肽水平。Jiang等使用1.35×106/kg剂量的胎盘MSC治疗6个月后患者的刺激C肽增加了36.5%(从4.1±3.7ng/ml到5.6±3.8ng/ml),Bhansali等使用1×106/kg 剂量的自体骨髓MSC与单核细胞联合静脉输注治疗,12个月后患者的刺激C肽水平也显著高于对照组。

 

在糖化血红蛋白HbA1c水平上,除了Kong和Bhansali等的两项试验外其他4项试验都提示MSC治疗显著降低了患者的HbA1c水平。Liu和Hu等使用脐带间充质干细胞治疗,患者分别在3个月和6个月HbA1c水平达到最低值并维持在稳定水平。Jiang等使用胎盘MSC治疗后患者的HbA1c水平在第6个月也下降了超过30%。Skyler等的试验也显示MSC治疗三个月使15名患者中的5名患者(33%)达到了HbA1c小于7%的治疗终点,而对照组中没有患者达到这一水平。

最后,在6项临床试验中有5项试验的结果显示出间充质干细胞治疗对患者胰岛素依赖剂量的改善。其中,Bhansali等的研究中11名患者里9人经细胞治疗后胰岛素的依赖剂量下降超过50%。Hu等的试验中细胞治疗使31名患者中的18人的胰岛素依赖量下降超过50%,其中有10人摆脱胰岛素依赖超过1年时间。

糖尿病并发症临床研究

糖尿病引发的高血糖症还容易造成血管、神经组织的损伤,导致多种并发症。间充质干细胞在糖尿病相关的并发症治疗中也具有应用潜能。截止2020年4月14日Clinical Trial上相关的临床试验涉及了85项,其中以糖尿病足的治疗为主(33项),另外还涉及糖尿病肾病的治疗(7项)以及其他糖尿病引起的缺血性或神经损伤疾病。在2012年的一项临床试验中,Kirana等向12名糖尿病足患者的创伤部位输注了3×108剂量的自体骨髓MSC细胞,其中10例患者出现了创面愈合。在糖尿病肾病的治疗中,2016年Packham等进行的一项多中心、双盲并包含安慰剂组的临床试验中,使用异体骨髓MSC通过单次静脉注射,使患者的肾小球滤过率(eGFR和mGFR)在12周即呈现改善趋势。

展望

临床前以及临床试验的结果显示MSC在治疗1/2型糖尿病及其并发症方面展现了明显的疗效。尽管如此,围绕间充质干细胞C临床应用的有效性仍然面临许多挑战。首先,临床级的间充质干细胞大规模生产、制备是其应用的首要问题。为了确保细胞制剂的安全可靠和质量稳定,在细胞提取、培养扩增全程都应采用明确并符合GMP生产规范的培养基、营养补充物和消化酶,杜绝任何动物来源血清或者人血液制品成份的影响。

针对这一生产、制备过程目前仍缺乏完善的质量控制标准。另外,不同组织来源及不同培养方式对间充质干细胞生物学功能的影响仍然缺乏有效的评价。要解决这一问题有赖于对间充质干细胞生物学特征及在治疗中的作用机制更为深入的研究。其次,如何提高MSC治疗的有效性是目前研究的主要问题,一个重要策略是通过基因工程改造MSC细胞以激活胰岛分化相关基因;提高TGF-β、PGE2等免疫调节因子的分泌水平;使间充质干细胞携带GLP-1、FGF23等代谢调控因子等。最后,间充质干细胞在治疗糖尿病的临床应用上缺乏统一的治疗方案,不同的输注剂量、输注方式对治疗的影响仍然缺乏有效的疗效评价。在间充质干细胞治疗有效性的评价方面,目前仍然缺少严格的多中心、大样本、双盲并包含安慰剂对照组的临床试验。

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声明:本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-03期第1版文章,IDyxckbsc2020030101,撰文:何晓文,编辑:陈圆圆郑天慧,审校汤红明。文字图片来自网络转载仅供观点分享,版权归属于原作者所有。转载的文章其原创性以及文中陈述文字和内容未经本微信平台证实,对其中全部或者部分内容、文字的真实性、完整性、及时性本平台不作任何保证或承诺,请读者仅作参考,并自行核实相关内容。如有侵权请联系小编撤稿。

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