间充质干细胞治疗的安全性如何保证——看看专家怎么说-科技前沿-泓信生物——汇聚有生命力的未来

快3投注官网

  • 免费咨询电话
    400-999-2999

间充质干细胞治疗的安全性如何保证——看看专家怎么说

时间:2020-07-27

A-

A+

虽然不少动物实验证明了输入间充质干细胞(MSC)的安全性,但临床研究观察和评价更具有意义。今天了解一下间充质干细胞治疗的安全性问题。

虽然不少动物实验证明了输入间充质干细胞(MSC)的安全性,但临床研究观察和评价更具有意义。今天了解一下间充质干细胞治疗的安全性问题。

1.发热:免疫反应和炎症反应?

快3投注官网 MSC输入治疗后,发热是最常见的不良反应,文献中的最高发生率大概为39%[1-4]。一般无需特别处理,病人会自然恢复。有研究推测发烧的原因可能与输入异体MSC引起的急性炎症反应有关[5]。但是,MSC具有低免疫原性,而且有“免疫豁免”的特性,因此难于引起免疫排斥反应[6]。更直接的证据就是MSC能有效地治疗各种免疫性疾病,尤其是治疗GVHD[7]。动物实验证明MSC能有效地治疗消除炎症[8]。有研究评价了137例类风湿性关节炎患者,患者在MSC治疗后并不出现免疫毒性[9]。因此,MSC治疗引起的发烧与免疫反应、炎症反应无关。

2.不良反应:胎牛血清

有研究发现利用胎牛血清(FBS)培养MSC,可能会增加MSC的免疫原性[10, 11]。但是大量的临床数据发现MSC细胞悬液中的胎牛血清残留和不良反应没有关联性。即使如此,考虑到胎牛血清中存在大量的异种蛋白,我们也应该尽可能地降低MSC细胞悬液中的胎牛血清残留量(国家规定不能超过50ng/ml)。

3.不良反应:DMSO

更值得注意的是,MSC细胞悬液中含有二甲基亚砜(DMSO,细胞冻存必须要用的试剂)能明显增加毒副作用,引起超敏反应[1, 12,13]。因此,降低MSC细胞悬液中含有二甲基亚砜的量能减少MSC治疗引起的不良反应。

4.不良反应:内毒素

我们在临床应用中发现,如果MSC悬液中的内毒素含量超标(国家规定不能超过2EU/ml),则很容易引起发热,而与是否异体无关。胎牛血清残留量、二甲基亚砜和内毒素均与生产工艺密切相关,与间充质干细胞的细胞本身没有关系。

5.不良反应:神经系统不良事件

健康志愿者输入MSC后,不出现输入性毒性反应(心率、呼吸、血氧饱和度、血压),各器官功能未见异常[14]。大部分研究发现患者输入MSC后,没出现或者轻微的输入性毒性反应[2, 4, 7, 9,15-30]。仅有三个临床试验报道MSC引起心脏毒性,表现为一过性心律不齐,发生率为7%(30例患者中有2例出现)[23, 31, 32]。只有一个随机对照试验发现MSC治疗16名患者,有3名患者神经系统症状;而对照组36名患者中,有5名患者出现相同症状[16]。

6.不良反应:感染风险和成瘤风险

虽然有一个非随机对照试验中,MSC治疗组100名患者中的3名患者,及对照组100名患者中的3名患者,由于治疗后出现感染而导致死亡[33]。但是,更多的随机对照临床试验,通过统计学分析,发现MSC治疗组和对照组的感染率没有差异,明确提出MSC治疗不会增加感染的风险[15, 16, 18],而且MSC治疗组和对照组在恶液质和成瘤方面没有差异[15-18]。长期观察也没有发现病人增加微生物感染和间充质干细胞致瘤的现象[7, 34]。更有学者给41例软骨损伤的病人输入MSC治疗,观察了11年,均未发现肿瘤的发生[35]。大样本临床研究证明MSC治疗的安全性[7, 9, 36-38]。亦有学者对目前大量的临床试验的文献进行分析(Meta-Analysis),发现MSC输入治疗仅仅与发热存在一定的关联性,而与其他文献所报道的不良反应没有必要的联系,认为MSC治疗是安全的[39]。其实人体中就广泛存在MSC,从来没发现人体内的MSC会癌变,或者肿瘤来源于MSC。MSC细胞本身是安全的,MSC治疗的不良反应与MSC悬液中的一些杂质有密切的联系,比如内毒素含量、胎牛血清的残留量等。总体来看,间充质干细胞治疗具有良好的安全性记录,对病人无明显毒副作用,少数病人出现注射局部不适、短暂低热等,对症处理即可。   

一人存储,全家受益

 干细胞用于异体时不需要配型,存储干细胞,当任何一个家人有需求时,都可以使用,让全家人都多了一份保障。目前临床采用的干细胞主要是来自异体的间充质干细胞,不过随着技术的不断进步,越来越多的人认可采用自体干细胞进行治疗,这就需要提前进行储存,目前我们了解的干细胞储存主要是胎盘及脐带血等围产期干细胞储存,而现在牙髓间充质干细胞的储存也越来越普及。

参考文献:

[1]DuijvesteinM., Vos A. C., Roelofs H., et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymalstromal cell treatment for refractory luminal Crohn's disease: results of aphase I study. Gut 2010;59(12):1662-1669.

[2]Honmou O., Houkin K., MatsunagaT., et al. Intravenous administration of auto serum-expanded autologousmesenchymal stem cells in stroke. Brain 2011;134(Pt 6):1790-1807.

[3]Karussis D., Karageorgiou C.,Vaknin-Dembinsky A., et al. Safety and immunological effects of mesenchymalstem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophiclateral sclerosis. Arch Neurol 2010;67(10):1187-1194.

[4]Liang J., Zhang H., Wang D., etal. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in seven patients withrefractory inflammatory bowel disease. Gut 2012;61(3):468-469.

[5]Hendrickson J. E., Hillyer C. D.Noninfectious serious hazards of transfusion. Anesth Analg 2009;108(3):759-769.

[6]Le Blanc K., Tammik C.,Rosendahl K., et al. HLA expression and immunologic properties ofdifferentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. Exp Hematol2003;31(10):890-896.

[7]Le Blanc K。, Frassoni F。, BallL。, et al。 Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe,acute graft-versus-host disease: a phase II study。 Lancet 2008;371(9624):1579-1586。

[8]Chang P., Qu Y., Liu Y., et al.Multi-therapeutic effects of human adipose-derived mesenchymal stem cells onradiation-induced intestinal injury. Cell Death Dis 2013;4e685.

[9]Wang L。, Cong X。, Liu G。, et al。Human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for patients with activerheumatoid arthritis: safety and efficacy。 Stem Cells Dev2013;22(24):3192-3202。

[10]Shahdadfar A., Fronsdal K.,Haug T., et al. In vitro expansion of human mesenchymal stem cells: choice ofserum is a determinant of cell proliferation, differentiation, gene expression,and transcriptome stability. Stem Cells 2005;23(9):1357-1366.

[11]Spees J. L., Gregory C. A.,Singh H., et al. Internalized antigens must be removed to preparehypoimmunogenic mesenchymal stem cells for cell and gene therapy. Mol Ther2004;9(5):747-756.

[12]Windrum P., Morris T. C., DrakeM. B., et al. Variation in dimethyl sulfoxide use in stem cell transplantation:a survey of EBMT centres. Bone Marrow Transplant 2005;36(7):601-603.

[13]Syme R., Bewick M., Stewart D.,et al. The role of depletion of dimethyl sulfoxide before autografting: onhematologic recovery, side effects, and toxicity. Biol Blood Marrow Transplant2004;10(2):135-141.

[14]Liu L., Sun Z., Chen B., et al.Ex vivo expansion and in vivo infusion of bone marrow-derived Flk-1+CD31-CD34-mesenchymal stem cells: feasibility and safety from monkey to human. Stem CellsDev 2006;15(3):349-357.

[15]Hare J。 M。, Traverse J。 H。,Henry T。 D。, et al。 A randomized, double-blind, placebo-controlled,dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells(prochymal) after acute myocardial infarction。 J Am Coll Cardiol2009;54(24):2277-2286。

[16]Lee J。 S。, Hong J。 M。, Moon G。J。, et al。 A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymalstem cell transplantation in patients with ischemic stroke。 Stem Cells2010;28(6):1099-1106。

[17]Lee P. H., Kim J. W., Bang O.Y., et al. Autologous mesenchymal stem cell therapy delays the progression ofneurological deficits in patients with multiple system atrophy. Clin PharmacolTher 2008;83(5):723-730.

快3投注官网 [18]Ning H。, Yang F。, Jiang M。, etal。 The correlation between cotransplantation of mesenchymal stem cells andhigher recurrence rate in hematologic malignancy patients: outcome of a pilotclinical study。 Leukemia 2008;22(3):593-599。

[19]Gonzalo-Daganzo R., Regidor C.,Martin-Donaire T., et al. Results of a pilot study on the use of third-partydonor mesenchymal stromal cells in cord blood transplantation in adults.Cytotherapy 2009;11(3):278-288.

[20]Koc O. N., Day J., Nieder M.,et al. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromaticleukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant2002;30(4):215-222.

[21]Lazarus H。 M。, Koc O。 N。, DevineS。 M。, et al。 Cotransplantation of HLA-identical sibling culture-expandedmesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells in hematologic malignancypatients。 Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(5):389-398。

快3投注官网 [22]Lazarus H. M., Haynesworth S.E., Gerson S. L., et al. Ex vivo expansion and subsequent infusion of humanbone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells):implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant 1995;16(4):557-564.

快3投注官网 [23]Yang Z., Zhang F., Ma W., etal. A novel approach to transplanting bone marrow stem cells to repair humanmyocardial infarction: delivery via a noninfarct-relative artery. CardiovascTher 2010;28(6):380-385.

[24]Zhang Z. X., Guan L. X., ZhangK., et al. A combined procedure to deliver autologous mesenchymal stromal cellsto patients with traumatic brain injury. Cytotherapy 2008;10(2):134-139.

[25]Arima N。, Nakamura F。, FukunagaA。, et al。 Single intra-arterial injection of mesenchymal stromal cells fortreatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease: a pilot study。Cytotherapy 2010;12(2):265-268。

[26]Liang J., Zhang H., Hua B., etal. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemiclupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis 2010;69(8):1423-1429.

[27]Weng J. Y., Du X., Geng S. X.,et al. Mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory chronic GVHD.Bone Marrow Transplant 2010;45(12):1732-1740.

[28]Zhang X., Li J. Y., Cao K., etal. Cotransplantation of HLA-identical mesenchymal stem cells and hematopoieticstem cells in Chinese patients with hematologic diseases. Int J Lab Hematol2010;32(2):256-264.

[29]Meuleman N。, Tondreau T。, AhmadI。, et al。 Infusion of mesenchymal stromal cells can aid hematopoietic recoveryfollowing allogeneic hematopoietic stem cell myeloablative transplant: a pilotstudy。 Stem Cells Dev 2009;18(9):1247-1252。

[30]Mohamadnejad M。, AlimoghaddamK。, Mohyeddin-Bonab M。, et al。 Phase 1 trial of autologous bone marrowmesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated livercirrhosis。 Arch Iran Med 2007;10(4):459-466。

[31]Sun L., Akiyama K., Zhang H.,et al. Mesenchymal stem cell transplantation reverses multiorgan dysfunction insystemic lupus erythematosus mice and humans. Stem Cells 2009;27(6):1421-1432.

[32]Wang D., Zhang H., Cao M., etal. Efficacy of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in patientswith drug-resistant polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis2011;70(7):1285-1288.

[33]Vanikar A。 V。, Trivedi H。 L。,Feroze A。, et al。 Effect of co-transplantation of mesenchymal stem cells andhematopoietic stem cells as compared to hematopoietic stem cell transplantationalone in renal transplantation to achieve donor hypo-responsiveness。 Int UrolNephrol 2011;43(1):225-232。

[34]Ball L. M., Bernardo M. E.,Roelofs H., et al. Cotransplantation of ex vivo expanded mesenchymal stem cellsaccelerates lymphocyte recovery and may reduce the risk of graft failure inhaploidentical hematopoietic stem-cell transplantation. Blood2007;110(7):2764-2767.

[35]Wakitani S., Okabe T., HoribeS., et al. Safety of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem celltransplantation for cartilage repair in 41 patients with 45 joints followed forup to 11 years and 5 months. J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150.

[36]Zhang Z。, Fu J。, Xu X。, et al。Safety and immunological responses to human mesenchymal stem cell therapy indifficult-to-treat HIV-1-infected patients。 AIDS 2013;27(8):1283-1293。

[37]Zhang Z., Lin H., Shi M., etal. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function andascites in decompensated liver cirrhosis patients. J Gastroenterol Hepatol2012;27 Suppl 2112-120.

[38]Peng L., Xie D. Y., Lin B. L.,et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liverfailure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes.Hepatology 2011;54(3):820-828.

[39]Lalu M. M., Mcintyre L.,Pugliese C., et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells(SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One2012;7(10):e47559«


吉林快3走势 恒彩彩票开奖 北京28预测 乐游彩票注册 千禧彩票注册 千禧彩票手机app下载 皇鼎彩票 玖玖棋牌APP下载 贵州快3 秒速赛车线路导航网