科学家找到干细胞治疗儿童脑损伤的新策略-科技前沿-泓信生物——汇聚有生命力的未来

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科学家找到干细胞治疗儿童脑损伤的新策略

时间:2020-08-14

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二甲双胍招募内源性脑干细胞的最初发现来自于干细胞在发育上如何构建大脑的基础研究,然后由Morshead博士和Mabbott博士等高度跨学科的科学家和临床医生将它推进到动物模型和人体。”这项研究提供了重要的证据表明在再生不容易发生的情况下,刺激内源性干细胞是组织修复的一种可行方法。

在一项新的研究中,通过对二甲双胍(一种用于治疗2型糖尿病的常见药物)进行跨物种研究,来自加拿大多伦多病童医院和多伦多大学的研究人员发现也许有一天,人们可以利用大脑中的内源性干细胞来修复脑损伤。相关研究结果于2020年7月27日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Assessment of cognitive and neural recovery in survivors of pediatric brain tumors in a pilot clinical trial using metformin”。

论文共同通讯作者、多伦多病童医院神经科学与心理健康项目负责人Donald Mabbott博士说,“之前没有人发现你可以服用一种已知作用于内源性干细胞上的药物,从而有可能诱导大脑生长和积极恢复。”Mabbott说,在如何治疗儿童脑损伤方面,二甲双胍有可能引发变革。他说,“我们正在真正地从'让我们帮助儿童控制和补偿他们的脑损伤'的模式转变为'我们实际上通过利用大脑自身的修复能力,以积极的方式治疗脑损伤本身。”这项研究表明,二甲双胍对啮齿动物的神经发生(即大脑神经元的生长过程)和认知具有积极的性别依赖性作用,同时也在人体中证实它是安全的,可以继续进入人体的III期临床试验。这项研究中的人类参与者是接受过颅脑辐射的儿童脑瘤幸存者。论文共同通讯作者、多伦多病童医院唐纳利细胞与生物分子研究中心的Cindi Morshead教授说,“与大多数研究相比,这项研究非常新颖,这是因为它同时研究了动物模型和人类参与者。我们在动物模型中开展的临床前研究工作将为当前的这项新研究的设计提供了信息,以帮助大脑从损伤中恢复。”Morshead说,她不仅对这项研究的有前途的结果感到兴奋,而且对促进它的新颖设计转化为临床的方式感到兴奋。Morshead说,“有很多临床前模型的价值并不高---药物进入临床试验,但不能成功地进入下一阶段。这可能是毁灭性的,原因有很多。但我认为,将人类和动物的研究工作结合起来,确实会促进这项研究向人体临床试验的转化。”

图片来自Nature Medicine, 2020, doi:10。1038/s41591-020-0985-2。

在之前的一个多学科项目中,多伦多病童医院唐纳利细胞与生物分子研究中心的Gary Bader教授等人利用单细胞基因组学绘制出大脑随时间的发育图谱。通过了解控制脑组织生长的神经回路,他们发现了可以刺激体大脑中内源性干细胞来促进脑组织修复的化合物,包括二甲双胍。论文共同作者、多伦多病童医院神经科学与精神健康项目资深科学家Freda Miller说,“我对这篇论文感到非常兴奋,这是因为它描述了一种潜在的基于内源性干细胞的疗法,用于治疗目前无法治疗的脑部疾病。同样重要的是,二甲双胍的故事提供了一个经典的例子,说明为什么我们需要支持基础研究,以及为什么在合作团队中开展研究工作是必不可少的。二甲双胍招募内源性脑干细胞的最初发现来自于干细胞在发育上如何构建大脑的基础研究,然后由Morshead博士和Mabbott博士等高度跨学科的科学家和临床医生将它推进到动物模型和人体。”这项研究提供了重要的证据表明在再生不容易发生的情况下,刺激内源性干细胞是组织修复的一种可行方法。鉴于二甲双胍是一种已获批准的药物,进一步的临床测试和获得监管机构批准的时间可能会加快。
来自啮齿动物和人体临床试验的研究结果已为一项针对接受颅骨放射治疗的儿童脑肿瘤幸存者的III期临床试验提供了信息,目前该试验在加拿大和澳大利亚的14家医院开展。在实验室中,这些研究人员发现,二甲双胍能增强齿状回(dentate gyrus)中内源性神经前体细胞(neural precursor cell, NPC)的恢复,其中齿状回是大脑的一部分,在学习和记忆中起着关键作用。不过,所获得的研究结果是性别依赖性的。二甲双胍足以拯救雌性啮齿动物的神经发生和行为,但对雄性啮齿动物则不会如此。除了实验室研究之外,这些研究人员还同时对24名接受颅骨放射治疗的儿童脑肿瘤幸存者进行研究,结果发现,二甲双胍可安全使用,没有显著的不良事件报告,并且该人群耐受性良好。Mabbott和Morshead都表示,他们的研究不仅是为了激活在大脑中的内源性干细胞来修复损伤,还是因为他们希望为弱势群体提供希望。Mabbott说,“作为一名临床心理学家,我在患者家庭方面工作了20年,真正激励我的是家庭,是家庭让我迎接挑战。我的工作是告诉患者父母,虽然他们的孩子的脑癌得到了成功的治疗,但他们的孩子将会有学习问题、认知障碍,有些人将永远无法独立生活,这是有代价的。有一位家长对我说,‘这还不够好,你必须想办法帮助我们的孩子更好地康复。’‘这就是我开始研究如何利用大脑可塑性进行修复的动机。’”
论文共同作者、多伦多病童医院血液学/肿瘤学脑肿瘤项目主任Eric Bouffet说,“直到最近,我们的事后护理计划对那些因脑部放射治疗而遭受痛苦的儿童所提供的帮助还非常少。这项研究提示着我们可以修复与脑部辐射相关的一些损伤,全球的脑瘤患儿可能会从这一发现中潜在受益。”Morshead说,这项研究的意义不仅仅在于儿童脑瘤幸存者。这些研究人员也在研究二甲双胍和脑瘫,以及利用二甲双胍作为颅辐射的预防性治疗。

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